截至目前，新冠病毒仍然在持續(xù)性傳播并產(chǎn)生新的變異株，仍需開發(fā)廣譜有效的抗病毒藥物。LCB1是一種通過計算機(jī)設(shè)計的由56個氨基酸組成的小蛋白，以SARS-CoV-2 S蛋白受體結(jié)合域（RBD）為靶點(diǎn)，具有強(qiáng)大的體外和體內(nèi)抑制活性。然而，最近的一些研究表明，新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變異株對LCB1的抑制具有高度耐藥性，從而挑戰(zhàn)了其作為候選藥物開發(fā)的潛力。因此，我們致力于開發(fā)新的基于LCB1的抑制劑，以克服耐藥性問題。

2022年1月20日，何玉先教授團(tuán)隊在《Antiviral Research》雜志發(fā)表了題為“Development of highly effective LCB1-based lipopeptides targeting the spike receptor-binding motif of SARS-CoV-2 ”的研究論文。在這項(xiàng)研究中，研究人員以LCB1為模板產(chǎn)生了一種保持高效抗病毒活性的截短肽，命名為LCB1v8。然后，通過用不同的脂質(zhì)修飾LCB1v8分別產(chǎn)生硬脂酸修飾的LCB1v17和膽固醇修飾的LCB1v18，這兩種脂肽在抑制SARS-CoV-2假病毒和真病毒感染都非常有效。進(jìn)一步的研究表明，基于LCB1的抑制劑在結(jié)構(gòu)上具有類似的α-螺旋性和熱穩(wěn)定性，并以高親和力與靶標(biāo)模擬RBD蛋白結(jié)合。脂肽與病毒膜和細(xì)胞膜的結(jié)合大大增強(qiáng)，同時也顯著提高了對新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變異株的抑制活性。此外，LCB1v18在K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠中對致命型SARS-CoV-2病毒的感染具有很好的預(yù)防和治療效果。總之，本研究為理解LCB1抑制劑的結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系提供了重要信息，并將指導(dǎo)新型抗病毒藥物的研究。

圖. LCB1v18在K18-hACE2小鼠中預(yù)防和治療效果

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所何玉先教授和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所趙光宇研究員為本文的通訊作者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所朱園美、劉念和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所李敏為本文的共同第一作者。該研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1037）、國家自然科學(xué)基金（82221004, 82230076）等項(xiàng)目的支持。