紅色毛癬菌是最常見的真菌病原體之一。約70%的皮膚淺表真菌感染由紅色毛癬菌引起。金奇課題組劉濤副研究員的前期研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)紅色毛癬菌接觸人類皮膚時，一系列基因的表達被激活。其中，表達變化最顯著的基因之一為“asd”，該基因編碼天冬氨酸-β-半醛脫氫酶（ASADH）。ASADH是細(xì)菌和真菌進行生物合成反應(yīng)的關(guān)鍵酶（圖一）。其催化反應(yīng)的產(chǎn)物：天冬氨酸-β-半醛（ASD）是4種必須氨基酸（甲硫氨酸，蘇氨酸異亮氨酸和賴氨酸）生物合成不可取代的前體?？梢姡?/SPAN>ASADH的活性是各類生物體維持生存所必須的，是抗感染藥物設(shè)計的理想靶點。在崔勝研究員的指導(dǎo)下，李勤勤開展了ASADH的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。X射線晶體學(xué)研究結(jié)果表明紅色毛癬菌的ASADH與細(xì)菌ASADH的晶體結(jié)構(gòu)高度相似，但是紅色毛癬菌的ASADH在溶液中的分子量是細(xì)菌ASADH分子量的2倍。因此，李勤勤利用X射線小角散射，超速離心和圓二色光譜等技術(shù)分析了紅色毛癬菌ASADH的溶液結(jié)構(gòu)特征，首次揭示該蛋白在溶液中維持了同源四聚體構(gòu)象（圖二），與細(xì)菌的ASADH同源二聚體構(gòu)象截然不同，暗示了二者在酶學(xué)機制和分子進化方面的顯著差異。為了證明ASADH四聚現(xiàn)象在真菌中是否具有普遍性，李勤勤研究了煙麴霉菌和白色念球菌ASADH的溶液結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了這兩種酶均形成四聚體構(gòu)象，直接證明了這個設(shè)想。通過突變實驗研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)破壞紅色毛癬菌ASADH四聚體形成時，ASADH酶學(xué)活性完全喪失，表明四聚體是真菌ASADH保持活性的必要條件。這一發(fā)現(xiàn)為抗感染藥物設(shè)計提供了新思路：設(shè)計干擾ASADH四聚體形成抑制劑。這種抑制劑的優(yōu)勢為能夠選擇性抑制真菌的生長，對細(xì)菌無害。這種藥物的使用能夠防止對人體有益菌群的破壞。