艾滋病是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。由于HIV病毒的高度變異性，截至目前，尚無有效的疫苗問世。多種藥物聯(lián)合使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以有效抑制HIV復(fù)制，從而大大降低了與AIDS相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率以及HIV傳播的風(fēng)險(xiǎn)。但抗病毒治療無法清除病毒儲(chǔ)存庫，一旦停藥，患者體內(nèi)病毒很快反彈，而終身服藥會(huì)帶來各種毒副作用和耐藥性等問題。因此，對(duì)新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的需求變得刻不容緩。單一用藥療法雖可抑制病毒的復(fù)制，但病毒極易產(chǎn)生耐藥，所以開展雙功能HIV進(jìn)入抑制劑的研發(fā)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

2022年5月27日，博士生閆紅霞等在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology發(fā)表了題為Design of a Bispecific HIV Entry Inhibitor Targeting the Cell Receptor CD4 and Viral Fusion Protein Gp41的研究論文。該研究從HIV進(jìn)入環(huán)節(jié)著手，構(gòu)建靶向受體和膜融合位點(diǎn)的強(qiáng)效雙功能進(jìn)入抑制劑。首先，將靶向HIV-1 gp41 NHR、細(xì)胞CD4受體等位點(diǎn)的強(qiáng)效分子（膜融合抑制劑2P23、ibalizumab單鏈抗體）通過融合蛋白形式進(jìn)行表達(dá)，獲得雙功能抑制劑2P23-iMab。通過流式細(xì)胞術(shù)驗(yàn)證了2P23-iMab可通過iMabSC靶向結(jié)合至細(xì)胞膜表面CD4受體，并從抑制劑洗脫對(duì)其抗病毒活性的影響方面進(jìn)一步驗(yàn)證了其活性的保持與結(jié)合至細(xì)胞膜表面CD4受體有關(guān)。在雙功能抑制劑抗病毒活性方面，發(fā)現(xiàn)了2P23-iMab對(duì)游離病毒感染和HIV-1包膜蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合具有很強(qiáng)的抑制作用；2P23-iMab對(duì)2P23耐藥毒株和T-20耐藥毒株的感染均表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抑制活性； 2P23-iMab可有效抑制HIV-2、猴免疫缺陷病毒(SIV)的感染。更重要的是，短肽2P23可有效彌補(bǔ)iMabSC對(duì)部分毒株的不完全抑制，組合顯示出更廣譜的抑制作用。

博士研究生閆紅霞為論文的第一作者，何玉先教授為論文的通訊作者。該研究得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

                圖. 雙特異性HIV進(jìn)入抑制劑2P23-iMab的設(shè)計(jì)