病原菌分泌系統能夠特異性地將多種生物大分子轉運至真核細胞內發揮作用，這使得它可以作為生物醫學領域中藥物遞送系統的一種理想候選。一類彈性注射系統（Contractile Injection Systems）廣泛分布于細菌和古細菌中，許多結構如六型分泌系統T6SS及Photorhabdus virulence cassette（PVC）等均屬于此類裝置，它們非常適合于改造成上述藥物遞送的工具。在前期工作中，金奇課題組與合作單位首次報導了一個完整PVC復合物的冷凍電鏡結構（Cell, 2019），隨后又鑒定了PVC多個效應蛋白的起效機制以及裝配模式（Sci. China. Life. Sci., 2021），對相關研究積累了豐富的經驗。

在上述基礎上，江峰助理教授等近日在Science Advances發表了題為N-terminal signal peptides facilitate the engineering of PVC complex as a potent protein delivery system的研究論文，該文鑒定了一類N端信號肽的功能，借助該類信號肽能將不同性質來源的蛋白質導入PVC復合物中并精確轉運至真核細胞內，而且成功在實驗動物的腫瘤靶向治療中得到應用。本工作中，通過對效應蛋白的序列分析發現，一段特異性信號肽編碼在其N端，且在效應蛋白裝配入PVC復合物中發揮了關鍵的作用。隨后通過人工設計的方法，成功將包括結核分枝桿菌七型分泌系統T7SS效應蛋白在內的多個原核及真核來源蛋白裝載入PVC復合物內筒中，并遞送至真核細胞中發揮其生理功能。研究工作還發現，pvc基因簇中的一個ATPase家族蛋白Pvc15能識別上述N端信號肽并協助貨物蛋白的裝運。最后通過裝載細胞致死因子，該PVC裝置被成功應用于荷瘤小鼠的精準治療實驗，顯著抑制了小鼠體內腫瘤細胞的生長。本研究不僅鑒定了一類N端信號肽的作用機理，揭示了它們在PVC復合物貨物裝載過程中的關鍵功能，還成功將此裝置應用于生物醫學治療領域的研究。這些工作為后續深入研究PVC相關結構的改造利用奠定了堅實的基礎。

圖1. PVC復合物N端信號肽的功能鑒定及應用

中國醫學科學院病原生物學研究所江峰、申嘉瑋及北京大學生命科學學院程稼萱為該文章的共同第一作者，江峰助理教授和金奇教授為共同通訊作者。