人冠狀病毒HKU1在普通人群中的感染會(huì)導(dǎo)致感冒，在嬰兒、老人和免疫缺陷的病人中的感染能導(dǎo)致肺炎。HKU1病毒跟小鼠肝炎病毒（Mouse hepatitis virus，MHV）和人冠狀病毒OC43同屬β冠狀病毒屬A型冠狀病毒。前期，錢朝暉課題組發(fā)現(xiàn)，不同于MHV和OC43， HKU1病毒S蛋白的受體結(jié)合區(qū)位于S1亞基的CTD（C-terminal domain）而不是傳統(tǒng)的NTD（N-terminal domain）。在本研究中，崔勝課題組和錢朝暉課題組合作利用單波長(zhǎng)異常衍射技術(shù)（Single-wavelength anomalous diffraction, SAD）解析了HKU1病毒的受體結(jié)合區(qū)（圖1），發(fā)現(xiàn)其包含三個(gè)亞結(jié)構(gòu)域：核心（Core）亞區(qū)，插入（Insertion）亞區(qū)和SD-1(subdomain-1)亞區(qū)。 核心亞區(qū)和SD-1亞區(qū)在不同冠狀病毒中結(jié)構(gòu)高度保守，而插入亞區(qū)高度變異。通過(guò)構(gòu)建HKU1病毒不同亞型的S蛋白受體結(jié)合區(qū)的嵌合體，發(fā)現(xiàn)插入亞區(qū)是中和抗體的結(jié)合部位；通過(guò)進(jìn)一步的點(diǎn)突變研究，發(fā)現(xiàn)了影響中和抗體結(jié)合的5個(gè)關(guān)鍵氨基酸；最后通過(guò)在人原代呼吸道上皮細(xì)胞中的競(jìng)爭(zhēng)性感染實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了影響S蛋白與其結(jié)合受體的2個(gè)關(guān)鍵氨基酸（圖2）。另外，通過(guò)對(duì)MHV的SD-1上相關(guān)氨基酸的突變發(fā)現(xiàn)SD-1跟CTD的相互作用影響S蛋白的構(gòu)象穩(wěn)定，提出SD-1可能是將S蛋白跟受體結(jié)合引起構(gòu)象改變的信號(hào)傳導(dǎo)到S蛋白其它部分的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。該研究成果將會(huì)為進(jìn)一步研究冠狀病毒的進(jìn)入、免疫和進(jìn)化機(jī)制打下良好基礎(chǔ)。

                                   圖1 HKU1 S蛋白受體結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)

                               圖2 W515和R517是與受體結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸