恩夫韋肽（T20）是目前唯一臨床應用的HIV膜融合抑制劑，但該藥極易產生耐藥性，研發新一代阻斷病毒融合過程的艾滋病治療藥物成為當前的熱。HIV融合蛋白gp41所具有的疏水深穴（deep hydrophobic pocket）在序列和結構上高度保守，一直被認為是理想的藥物靶點，但針對該靶點的高效抑制劑卻少有報道。何玉先課題組根據gp41結構與功能的新發現，設計了多個以疏水深穴為靶向的抗病毒短肽（FASEB J，2013；AIDS，2015）。該文通過采用突變分析，發現位于N端和C端螺旋區的兩個點突變（E49K和N126K）不但介導短肽抑制劑的高度耐藥，而且對恩夫韋肽和臨床試驗中的西夫韋肽（SFT）亦產生交叉耐藥。隨后基于病毒學、分子生物學和生物物理的實驗觀察，提出了HIV膜融合抑制劑耐藥產生的三個機制：（1）靶點結合能力的下降；（2）病毒自身六螺旋穩定性的增加；（3）包膜蛋白的功能受損。該研究對gp41的結構與功能以及新型病毒融合抑制劑的設計都具有重要的科學意義和應用價值。