非共生發(fā)光桿菌（Photorhabdus asymbiotica）是發(fā)光桿菌屬（Photorhabdus spp.）中唯一被發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致人類感染的種類，但是對其致病機(jī)制人們卻了解很少。Photorhabdus virulence cassette（PVC）代表一類廣泛分布于細(xì)菌和古細(xì)菌中的細(xì)胞外可收縮注射系統(tǒng)（Contractile Injection Systems）。細(xì)菌中許多結(jié)構(gòu)如六型分泌系統(tǒng)T6SS及R-type pyocins等均屬于此類裝置，它們被認(rèn)為在細(xì)菌致病性中扮演了十分重要的角色。近日，我所金奇課題組在Science China Life Sciences發(fā)表了題為Characterization of Photorhabdus Virulence Cassette as a causative agent in the emerging pathogen Photorhabdus asymbiotica的研究論文，闡明了PVC作為致病的非共生發(fā)光桿菌的作用機(jī)制。

在前期的工作中，金奇研究員課題組與合作單位首次報(bào)導(dǎo)了一個(gè)完整PVC復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（Cell, 2019），隨后發(fā)現(xiàn)了PVC的一個(gè)效應(yīng)蛋白RRSP_Pa能夠通過抑制CDK1的磷酸化水平影響細(xì)胞增殖（Front. Microbiol. 2020），然而效應(yīng)蛋白是如何被裝配進(jìn)PVC以及PVC對何種類型宿主細(xì)胞直接發(fā)揮作用卻仍未可知。本研究中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PVC的兩個(gè)效應(yīng)蛋白Pdp1和Pnf能夠通過一種類似于“豌豆-豆莢”的方式被塞進(jìn)PVC的內(nèi)筒空間中，進(jìn)而直接轉(zhuǎn)運(yùn)至哺乳動(dòng)物巨噬細(xì)胞中發(fā)揮毒性作用。其中，Pdp1蛋白屬于廣泛存在的一類具有雙重定位的dNTP焦磷酸酶（pyrophosphatase），具有一個(gè)DxDxxD活性位點(diǎn)。它在細(xì)胞核和微管中均有分布，通過降解細(xì)胞中的dNTP來影響細(xì)胞活性。Pnf則是一類脫酰胺酶（deamidase），通過對胞內(nèi)Rho-GTPases（RhoA，Rac1，Cdc42）的脫氨基作用影響細(xì)胞骨架的形成,并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。本研究不僅闡明了兩個(gè)PVC效應(yīng)蛋白Pdp1及Pnf的的裝配方式，而且揭示了它們的作用機(jī)理以及PVC裝置的直接作用對象。為后續(xù)深入理解非共生發(fā)光桿菌的致病機(jī)制和對PVC的改造利用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圖1.廣泛分布的Pdp1是具有哺乳動(dòng)物細(xì)胞雙重定位的dNTP焦磷酸酶效應(yīng)蛋白。

王霞博士和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院程稼萱博士為該文章的共同第一作者，江峰副研究員和金奇研究員為共同通訊作者。